کشف جهش هایی در ژنوم که بیماری کبدی را با چاقی و دیابت مرتبط می کند

13اکتبر 2021- برای اولین بار، محققان جهش هایی را در DNAی سلول های کبدی شناسایی کردند که بر متابولیسم و ​​حساسیت به انسولین در بیماران مبتلا به بیماری کبدی تأثیر می گذارد. این جهش ها مختص بیماری های کبدی است که با چاقی، دیابت نوع 2 و مصرف مزمن الکل مرتبط هستند.

در این مطالعه، محققان موسسهWellcome Sanger ، موسسه ی تحقیقات سرطان کمبریج، تیمCancer Grand Challenges Mutographs  و همکارانشان، پنج ژن جهش یافته را در افراد مبتلا به بیماری کبدی، شناسایی کردند و درک عمیق تری از نقش سه ژن از این پنج ژن، در اختلال متابولیسم چربی در بیماری کبد چرب غیرالکلی  (NAFLD)و بیماری کبدی ناشی از مصرف مزمن الکل، ارائه دادند.

این تحقیق ، که در ژورنال Nature منتشر شد، نشان می دهد که این جهش ها حساسیت سلول های کبدی به انسولین را کاهش می دهند- مقاومت در برابر فعالیت انسولین مشخصه دیابت نوع 2 است. این یافته ها نشان می دهد که جهش های رخ داده در طول زندگی یک فرد می تواند توانایی کبد را در واکنش عادی به قندها و چربی های موجود در غذاها مختل کند.

در آینده، درک الگوی جهش های ژنتیکی در کبد بیمار می تواند به تشخیص صحیح کمک کند. این الگوهای جهشی، همچنین می تواند برای مشخص کردن انواع مختلف بیماری کبدی مورد استفاده قرار گیرد و احتمالاً به مطابقت درمان با هر گروه کمک کند. همچنین، در حالی که مطالعات بیشتری مورد نیاز است، این تحقیق می تواند به ایجاد یک مدل جدید بالقوه برای درک تاثیر این جهش ها در انواع سلولهای خاص که منجر به بیماریهای متابولیک سیستمیک، مانند دیابت می شود، کمک کند.

در حال حاضر، تخمین زده می شود که تقریبا 1.5 میلیارد مورد بیماری مزمن کبدی در سراسر جهان وجود دارد. شایع ترین علل بیماری مزمن کبدی مصرف مزمن الکل، هپاتیت ویروسی و بیماری کبد چرب غیرالکلیاست که با چاقی و دیابت نوع 2 ارتباط دارد.

در این تحقیق جدید، 1590 ژنوم از 34 نمونه ی کبدی، از جمله گرفته شده از کبدهای سالم و مبتلا به بیماری کبدی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. محققان، پنج ژن را در سلولهای کبدی یا هپاتوسیت ها، شناسایی کردند که در بیماران مبتلا به بیماری کبدی، دچار جهش شده اند. سه مورد از آنها، ژن هایی بودند که بر چگونگی متابولیسم چربی و پاسخ به انسولین تأثیر مستقیم داشتند.

هنگامی که الکل یا کالری زیادی مصرف می شود، انسولین به سلول های کبد سیگنال می دهد تا مقدار زیادی چربی را جذب، پردازش و ذخیره کنند. اگر این امر برای مدت طولانی ادامه یابد، بار ذخیره این چربی اضافی به سلول ها آسیب می رساند و منجر به التهاب، بیماری مزمن کبدی و در نهایت زخم (سیروز) کبد می شود.

سلولهایی که دارای جهش در ژنهای مشخص شده در این مقاله هستند، به سیگنالینگ انسولین واکنش نشان نمی دهند و بنابراین چربیها را جذب نمی کنند. این به آنها اجازه می دهد از آسیب ناشی از ذخیره چربی اضافی فرار کنند و این سلول های جهش یافته را زنده نگه می دارند و رشد می کنند. با این حال، اگرچه این جهش ها برای خود سلول کبدی مفید است، اما ممکن است توانایی این سلول ها را برای کاری که باید در کبد انجام شود، به طور کلی مختل کند.

قابل توجه است که بسیاری از بیماران جهش های مستقل متعددی در ژنهای متابولیسمی داشتند. در برخی از بیماران، این منجر به جهش هایی شده بود که به طور جمعی 15 تا 25 درصد از کل کبد را تحت تأثیر قرار می داد و داشتن چنین تعداد زیادی از سلول های کبدی حامل جهش، می تواند منجر به تغییرات گسترده ای در عملکرد کبد شود.

در کبد هر بیمار، همان ژن متابولیسمی اغلب به طور مکرر جهش می یابد. با این حال، بین بیماران مختلف، الگوی جهش ها متفاوت بود، این نشان می دهد که ممکن است بتوان بیماری های کبدی را به زیر گروه های مختلف که توسط الگوهای جهش آنها تعریف شده است، تقسیم کرد. با تحقیقات بیشتر، ممکن است بتوان درمانهای جدیدی را برای این زیر گروهها ایجاد و مطابقت داد.

دکتر استنلی نگ ، نویسنده اول این مقاله و دانشجوی فوق دکترای موسسه ی  Wellcome Sangerگفت: بیماری کبدی یک بیماری پیچیده است که اغلب در مرکز مشکلات و بیماریهای دیگر مانند چاقی و دیابت نوع 2 قرار دارد. با این حال، رابطه بین این بیماری ها به درستی درک نشده است. در حالی که مطالعات بیشتری برای درک پیوندهای ژنتیکی بین این شرایط و پیامدهای بالینی جهش ها برای بیماران ما لازم است، تحقیقات ما به درک جدیدی از بیماری های سیستمیک و نحوه تشخیص، مدیریت و درمان آنها منجر می شود.

دکتر متیو هور ، نویسنده ارشد این مقاله از موسسه تحقیقات سرطان کمبریج و عضو برنامه تشخیص زودهنگام مرکز CRUK کمبریج، گفت: درک نقش این جهش ها و جهش های دیگر در بیماری های کبدی می تواند به شناسایی کسانی که در معرض خطر عوارض بعدی مانند مشکلات متابولیکی یا سرطان کبد هستند، کمک کند. جالب اینجاست که هیچ یک از جهش های ژنهای متابولیسمی، با ایجاد سرطان کبد ارتباطی نداشتند، احتمالاً به این دلیل که سلول های سرطانی تشنه مواد مغذی هستند و این جهش ها ممکن است در واقع توانایی سلول ها را برای برآورده نمودن این خواسته های متابولیکی مختل کنند. این اطلاعات ممکن است برای درک تغییرات ایجاد شده توسط سرطان کبد در هنگام تکامل از زمینه بیماری مزمن کبدی، مفید واقع شود.

دکتر دیوید اسکات ، مدیر Cancer Grand Challenges، گفت: تیم ما به درک ارتباط بین جهش ها و سرطان کمک نمود. این مطالعه نشان داد که وسعت این کار فراتر از سرطان است، از جمله کمک به ما برای آشنایی بیشتر با نقش جهش ها در بیماری های دیگر مانند بیماری مزمن کبدی.

دکتر پیتر کمپبل، نویسنده ارشد این مقاله و مدیر گروه سرطان، پیری و جهش سوماتیک، و رهبر گروه موسسه Wellcome Sanger، و همکار تیم تحقیقاتی Mutographs Cancer Grand Challenges، گفت: پیش از این نقش جهش هایی که در انواع خاصی از سلول ها مانند سلول های کبدی ایجاد می شود، در زیست شناسی شرایطی مانند چاقی و دیابت نوع 2 ، مشخص نشده بود. این لذت علم است، ما این مطالعه را با این امید آغاز کردیم که بفهمیم چگونه سرطان کبد به دنبال بیماری مزمن کبدی پدیدار می شود، اما در عوض یک مدل جدید هیجان انگیز را که در آن یک رویداد ژنتیکی چندین بار به طور مستقل در کبد رخ می دهد و مجموعاً در بخش قابل توجهی از سلول های کبدی اتفاق می افتد، را ارائه نمودیم. این جهش ها ممکن است از سلول های کبدی در برابر سمیت محافظت کنند، اما کبد تنها با این سلولها قادر به انجام وظایف متابولیسمی خود است.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20211013/Study-identifies-DNA-mutations-linking-liver-disease-with-obesity-and-diabetes.aspx